【学术前沿】疫情之下的生物医学研究:危险与

  1974年,我们出版了首本旗舰期刊《细胞》。如今,CellPress已发展为拥有40余本期刊的全科学领域国际前沿学术出版社。我们坚信,科学的力量将永远造福人类。

  全球各地的研究人员始终在加紧、加快和重新部署各学科与各组织的研究力量,以应对新冠病毒的爆发。然而,人类仍在持续地受到许多其他破坏性疾病的困扰,且疾病数量持续增加。在此,我们概述了在维持和重新确定研究重点之间取得良好平衡的考虑因素和机会。

  目前,世界正面临着一场史无前例的流行病,亟需研究突破。令人感到鼓舞振奋的是,我们看到,各学科的主要研究组织和科学家正积极地重新部署力量,以帮助确定并实施解决方案,集合最睿智的头脑,共同应对新冠这一严峻的社会挑战。这种全球努力的重要性也催化了资助机构,使其迅速动员起来支持这些行动,加速了热切期盼的研究文化变革,并实现了行使研究自由的美好愿景。在全世界范围内,顶尖的科学家和研究组织团结一致,共同抗击全人类正面临的毁灭性威胁。除了向需要的同事提供仪器和试剂以更好地抗击疫情之外,许多研究中心还抽调训练有素的人员积极帮助当地医院和卫生部门,并对研究设施进行再利用,以加速转化影响。来自生物医学科学各个领域的病毒学家、免疫学家、遗传学家、分子生物学家、肺生物学家、流行病学家和计算生物学家等,与众多学科的临床医生一起,正在热火朝天地工作,以解答新冠病毒的相关问题,加速诊断测试,并使疫苗和治疗方法的研发成为可能。下至初出茅庐的实习生、上至经验丰富的部门负责人,所有科学家都在卷起袖子加油干,做出能有助于更快地克服危机、减少伤亡及社会损失的科学贡献。毫无疑问,这一历史性的全球努力令人印象深刻,应该加强社会对科学的信任,同时激励下一代新晋科学家找到自己的使命。

  显然,在抗击大流行病方面受过适当培训、积累过长期经验的专家,应该而且确实在我们当前的挑战中起到引领作用;这些功勋卓著的专家应该得到全世界的科学家们的充分重视、支持和协助。按照这些思路,基础研究的新方法可以快速插入创新疗法,例如基于Cas的技术。此外,广为使用的数字工具,如智能手机应用等,目前正在迅速开发、部署并用于跟踪接触和症状。世界各地以人口为基础的生物库和流行病学队列正在联合起来,为感染轨迹、病理生理学、结果和基础基因组学方面的大规模监测和研究赋能。举例来讲,这些方法得益于跨学科的方法,最近几周以来在已经在理解传播模式方面开始取得进展。

  然而,将其他领域的世界一流的专门知识广泛调入目前新冠研究的紧急阶段,可能会导致重点研究的大量流失。资源的长期挪用有可能扼杀急需的新基础研究和技术突破,而它们有可能彻底改变生物医学。例如,CRISPR-Cas基因组和转录工程工具的开发有可能为生物医学带来剧变(包括抗击新冠病毒)。因此,类似的基础研究突破不应被阻止、冒险或拖延,因为这些突破有可能带来重大的转化性社会利益。社会对重大疾病的持续研究拥有明确和迫切的需求,聚焦于COVID-19的研究活动可能会对此产生不利影响,因为重大疾病将持续困扰着人类,且在新冠的严峻挑战结束后的很长时间内仍将是死亡和残疾的主要原因。这种改变可能会阻碍突破性进展,并可能冲淡、拖延和打乱目前为应对这些同样具有破坏性的健康挑战而进行的团队努力。

  显然,目前既非分散精力的时刻,也非犹豫不决的时刻。然而,全球研究社群必须密切关注这样一个事实:全世界仍有人(包括儿童)死于新冠肺炎以外的疾病。如果临床、转化和基础研究人员将工作重点从对抗这些致命疾病转移到临床、转化和基础研究上,这些数字将在未来很长一段时间内持续上升。这种停滞对我们几十年来共同努力抗击的巨大挑战可能意味着什么,我们无法详细预测。在此,我们对社会威胁和研究挑战进行评论,以未来将继续困扰人类的心脏代谢疾病和癌症为代表示例(图1)。我们进一步强调了从目前对COVID-19威胁的严峻反应中吸取的经验教训,并概述了在更广泛的生物医学研究中加速而非阻碍进展的不容错过的机会。重要的是,国际团队以合作取代竞争、监管机构加快处理数据的速度、以及快捷共享数据等有益的发展,都是未来可能加快研究成果转化的积极发展。

  ▲图1 着眼于球:在迅速、果断地采取行动以抗击新冠爆发的同时,科学领域不能不把重心放在至关重要的研究任务上,以应对其他日益严峻的健康挑战。插图作者:Charlie Padgett

  肥胖症仍在全球范围内对人类健康构成重大威胁。肥胖症人数在全球范围内持续以指数级增长,从而使新陈代谢失调成为全球医疗卫生系统的长期挑战。肥胖症对人口健康的巨大影响体现在:营养过剩的后果已经超越了营养不足,成为全球人类健康的主要负担,而与肥胖相关的代谢功能紊乱是进一步长期心血管并发症的危险因素(Finucane et al., 2011)。最值得注意的是,目前全球有超过4亿人受2型糖尿病的影响,与之密切相关的心血管疾病仍是西方社会的主要死因,中低收入国家的糖尿病发病率也随着近期人口结构的变化呈现出类似的上升轨迹(WHO, 2016)。因此,停止或减缓科学家和临床医生在预测、治疗和最终治愈代谢性并发症方面的努力,可能会危及以下几种急需的进展:a)定义对治疗和预防并发症有特定需求的亚糖尿病群体;b)研发个性化的治疗策略,以对抗糖尿病代谢功能障碍及其长期(心血管)并发症;c)采用胰腺β细胞再生和功能恢复,最终战胜疾病。

  需要注意的是,除了肥胖和糖尿病相关的传统并发症外,近期的全球研究进一步强调,能量平衡缺陷成为了许多癌症的首要危险因素,从而使肥胖和糖尿病的预防和治疗成为长期预防恶性疾病的关键措施 (Garcia-Jimenez et al., 2016)。新陈代谢和免疫反应(“免疫代谢”)的相互影响终于得到了全球研究社群的高度重视。事实上,已经有许多实例证明肥胖和/或糖尿病中的新陈代谢对免疫细胞的募集和功能有何影响,反之亦然。对免疫代谢途径的数十载研究,将在我们对抗长期慢性代谢障碍的斗争中起到支持作用(Li et al., 2020)。纵使它不像今天这样在公共媒体或我们的头脑中占据着最前沿、最中心的位置,我们也不能失去这场斗争,因为它关系到数以亿计的患者,而且患者人数还在不断地、迅速地增加。如果将注意力或支持从防治心脏代谢疾病的重要长期努力中转移,其后果肯定会像新冠肺炎大流行一样,是破坏性和致命性的。

  在全世界范围内,新确诊的癌症患者人数将从目前的1 800万增加到2040年的约3 000万,这对癌症护理系统和癌症研究构成了巨大的挑战(gco.iarc.fr/today/)。这一增长大部分将发生在中低收入国家,但至少在未来十年内,高收入国家的癌症病例也将继续增加。造成这一惊人预测的原因是,世界人口不断增长,一些国家的预期寿命延长、癌症风险也随之增加,以及更多的不健康生活方式因素的影响。例如,如果所有公民都能避免目前已知的所有风险因素,大约40%的癌症是可以预防的()。重要的是,这些风险因素中的许多也是其他广泛的健康威胁的诱因。此外,非恶性疾病,如慢性炎症、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病和一系列不同的感染等非恶性疾病本身也可能是癌症的致病因素——这就需要跨健康科学不同领域的联合研究(de Martel et al., 2020; Gallagher and LeRoith, 2015; Malehmir et al., 2019)。

  肿瘤学家和癌症研究人员的另一个重要关注点是,癌症幸存者的数量不断增长,其数目已经达到新发癌症病例的数倍;而随着癌症护理的改善,癌症幸存者还将继续增加(Shapiro, 2018)。癌症幸存者在很长一段时间内、甚至终生都面临着复发、继发癌症、新发疾病或治疗干预导致的疾病、心理后遗症、生活质量下降以及社会经济差距等风险。未来几年内癌症患者的平均年龄也将增加,成为一个日益严峻的挑战。过去的癌症转化和临床研究主要是在相对健康的年轻和老年患者构成的小规模、有选择的队列中进行的,这可能无法代表未来要治疗的更多体弱多病的癌症人群(Overgaard, 2015)。最后一个例子则是,未来大多数癌症患者将生活在迄今为止在临床前和临床癌症研究中严重缺乏代表性的国家,带来新策略可能会导致意外结果的巨大风险。

  为了应对上述挑战和其他挑战,癌症和有副作用风险的健康组织的生物学研究必须和人口科学研究一同进行,并且需要在反映未来全球癌症负担的人群中开发新的诊断和治疗方法。这项研究的结果有望为三大抗癌策略提供依据:1)将初级预防作为减少新发癌症病例负担的唯一选择;2)在癌症仍可用现有方法治愈的阶段,对癌症进行早期发现;3)改进诊断-治疗干预,延长肿瘤控制和健康组织损伤或生活质量损害之间的时机。

  不同患者的同类型的肿瘤之间、以及同一肿瘤的亚区与原发肿瘤和原发肿瘤与转移区之间,存在明显的生物学异质性。肿瘤生物学在肿瘤发展和治疗过程中也会发生变化。不同患者的健康器官之间也存在额外的异质性。因此,所有的抗癌策略都要求采用越发个体化的方法(Baumann et al., 2016; Dagogo-Jack and Shaw, 2018)。基于个性化生物检测的肿瘤学在很多方面(主要是在药物治疗癌症领域)为个体化医学的普及铺平了道路。除去上述几个例子以外这种方法必须通过全球联网得到加强,还应该向个性化的初级预防和早期发现领域延伸。

  一个涵盖从发现研究到结果研究和人群研究的连续转化框架,似乎最适合于应对癌症和其他重大疾病在未来几十年内对我们社会带来的常实质性挑战(Eggermont et al., 2019; Ringborg, 2019; Wild et al., 2019)。为了在全球范围内取得成功,需要考虑到世界各地存在的巨大差异。因此最重要的是,不要将新冠病毒大流行病解释为对重新聚焦的呼吁,而是将其解释为对团结一致的呼吁,也是用来吸取教训,朝着整合、平衡和改善跨学科生物医学研究计划的方向发展的一个独特机会。

  COVID-19危机引发了研究重心和研究文化的迅速转变,今后的生物医学研究应该利用这种颠覆性的影响。在最近的变化中,有几个领域可以为生物医学科学领域未来更广泛地发展提供良好的支持。事实上,全球范围内研究工作调整的成功经验可以、并且应该加以利用和调整,以加快癌症、糖尿病和其他重大社会健康挑战的研究进展。开放数据共享和实施FAIR原则已经成为共同的目标,事实上也越来越多地变为强制要求。快速的同行评审和成果发布已经极大服务了社会。机构审查委员会和主管部门的监管程序有时是快速转化成功的障碍,但已经迅速适应了更加有效的工作流程。全球合作蓬勃发展,资源共享、材料、专业知识和技术的交流、开放的沟通和透明性使得更快、更好、更有影响的研究想法得以实现。医院各部门和研究实验室迅速携手并进,以双向转化的方式开展工作——这在几个月前还常常是不可能实现的。跨学科团队已经形成,并迅速学会了相互理解对方的语言,已经出现许多杰出的成功案例。协调一致的努力实现了有意义的荟萃分析,从而使研究工作更加有力,并取得了影响重大的成果。对于全世界的科学家而言,社会距离的要求,再加上突然增加的、要为各种新旧挑战想出崭新解决方案的压力,最终导致了科学进程的数字化创新。将数据科学工具(应用程序)、现实世界研究(新的队列)、人工智能和尖端实验室研究强制整合到一个快速适应性的全球研究计划中,导致了不可逆转的研究进展,在新冠疫情得到控制之后也将长期加速各学科的进步。

  此外,我们需要了解为何某些疾病——癌症、肥胖和糖尿病——似乎容易导致COVID-19病例出现更严重的疾病发展。这的确可以改善病毒感染的精准预防和个性化治疗,还可以为科学家们提供对于代谢性疾病的前所未有的认识,从而更好地全面理解共同发病背后的机制。

  这场大流行病带来的最重要的变化,或许是提高了社会和政府对改善人类健康的承诺的三个基本支柱的认识。首先,投资于长期基础研究和医学科学(包括人口研究和技术平台)的实用性、安全性以及最终的经济价值已成为关注的重点。其次,疫苗和疫苗开发平台等预防医学工具的重要性也当之无愧地回到了人们的视野。最后,人们认识到需要建立有效且平衡的公私伙伴关系,高效地将学术见解转化为能够阻止全球范围内的全球威胁的质量和数量的获批药物,已被认为是在全球范围内公平地提供解决方案的必要条件。

  目前,世界正面临着史无前例的研究挑战。这场大流行病当之无愧地吸引了资源,并使科学家们聚集在一起以应对这一巨大的社会挑战。然而,几十年来建立的为预防或消除更大规模的、同等紧迫的健康威胁的研究战略、计划和资源,却有可能遭遇重大挫折,对我们的社会产生可怕的影响。研究界必须慎重决定,关于如何以最佳的方式对抗目前这场使我们生活中大部分人瘫痪的可怖的大流行病,同时保护长期积累的专业知识和智库,以及如何最大限度地扩大基础设施和研究发展投资的产出,以保护社会免受熟悉而同样致命的疾病的影响。如今我们不得不再次认识到,健康是一种有价值的商品,一个运作良好的卫生系统也可以成为一种经济优势。

  科学家、社会和当权者必须意识到,疫情带来的挑战为我们以可持续的方式改善医疗卫生事业提供了机会,并能带来长期的回报。过去我们未能充分利用类似的机会,例如在埃博拉或禽流感等流行病发生后开发新的快速适应性疫苗平台。然而,这种情况现在不应该再次发生,我们绝对不能让钟摆向相反的方向摆动,而忽视了对预防和消除其他重大疾病的研究。相反地,根据我们在当前的COVID-19危机中所了解到的情况,有必要进行明智、持久、平衡和协同的投资,以改善全球社会的健康状况。

  作者对慕尼黑大学的 Michael Hoelscher教授所提供的有益探讨表示诚挚感谢。

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